抗hbs阳性
点击标题下「蓝色微信名」可快速关注
文章来源：中华肝脏病杂志, 2017,25(06) : 469-470
作者：王文俊 党双锁 刘捷 王佰言
乙型肝炎再活动（HBVr）是化学药物治疗（化疗）和免疫抑制剂治疗的潜在严重并发症[1]。HBVr的发生最常见于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，也偶见于乙型肝炎康复者，即HBsAg阴性、抗-HBc阳性人群[1]。抗-HBs是保护性抗体；一般认为，乙型肝炎康复者出现抗-HBs后发生HBVr的可能性极低[1,2]。本文报道1例抗-HBs阳性的乙型肝炎康复者，在被确诊为非霍奇金淋巴瘤并经历6次化疗后检测到HBV复制，经及时的抗病毒治疗防止了HBV对肝脏的潜在危害。该病例将为抗-HBs阳性乙型肝炎康复者接受化疗或免疫抑制剂治疗的HBVr干预提供参考。
一、病例资料患者男性，59岁，6个月前在北京大学肿瘤医院确诊为非霍奇金淋巴瘤，病理学检查提示生发中心外活化B淋巴细胞来源。已接受6次化疗（CHOP或利妥昔单克隆抗体联合CHOP），本次入院拟行第7次化疗。患者既往HBV感染情况不明，近亲无乙型肝炎病史。首次化疗前，HBV标志物及生物化学指标：抗-HBs、抗-HBc阳性，HBsAg、HBeAg和抗-HBe阴性；HBV DNA < 100 IU/ml；肝功能正常。6次化疗期间，监测HBV标志物和HBV DNA无任何变化，每次化疗前后胆红素和氨基转移酶水平始终处于正常范围。本次入院后，查HBV DNA为8.92×102 IU/ml，且经原检测方法（检测下限为100 IU/ml）和高灵敏度方法（检测下限为20 IU/ml）验证，均为102 IU/ml水平。其他实验室检查：HBV标志物定量：HBsAg 0.01 IU/ml（-）、抗-HBs 32.10 mIU/ml（+）、HBeAg 0.31 S/CO（-）、抗-HBe 1.40 S/CO（±）、抗-HBc 4.73 S/CO（+）；肝功能、凝血、肾功能、电解质、心肌酶谱、血常规等指标和甲胎蛋白均正常；丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）和梅毒螺旋体检测均阴性；外周血CD3+细胞78.8%（参考值60%～80%），CD19+细胞0（参考值16%～28%），自然杀伤细胞4.4%（参考值9.37%～39.50%）。近期上腹部CT显示：肝脏多发囊肿，左肾上腺多发结节，腹膜后淋巴结肿大。近期正电子发射计算机断层显像（PET）显示：左锁骨上、腹膜后及盆腔内多发肿大淋巴结，左肾上腺结节转移，淋巴瘤伴骨髓浸润。入院后考虑HBV再激活，遂开始恩替卡韦分散片抗病毒治疗（0.5 mg/d），并给予CVAD方案第7次化疗。1个月后随访HBV DNA水平和肝功能指标，均正常。
二、讨论通常，HBVr需同时满足HBV DNA水平升高和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的条件[1]。关于前者，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[3]定义：对HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/ml；或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/ml，缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥ 20 000 IU/ml。本例患者在化疗前HBV DNA阴性，化疗后转为阳性，且经反复验证超过100 IU/ml，因此,符合HBVr关于HBV DNA水平的要求。然而患者ALT正常，所以仅是HBV再激活，尚未达到HBVr的程度。在监测到HBV DNA水平升高后，我们第一时间启动抗病毒治疗，选择的抗病毒药物是强效低耐药的恩替卡韦。随访显示HBV复制得以抑制，从而避免了该患者从HBV再激活进展为HBVr，甚至急性肝功能衰竭和死亡。
非霍奇金淋巴瘤患者是HBVr的高危人群[1]。特别是化疗中用到B淋巴细胞清除剂利妥昔单克隆抗体，为高效能的免疫抑制剂，几乎彻底清除外周血B淋巴细胞[4]。本例患者经利妥昔单克隆抗体治疗后，外周血CD19+细胞降到0，提示外周血B淋巴细胞消耗殆尽。而抗体主要由B淋巴细胞合成和分泌，因此，利妥昔单克隆抗体将造成包括抗-HBs在内的各种抗体产生不足。研究结果表明，应用利妥昔单克隆抗体后，HBV感染康复者的抗-HBs水平降低甚至消失[5]。遗憾的是，我们没有检测患者化疗前的抗-HBs滴度，只检测了化疗后的滴度，为32.10 mIU/ml。一般认为，抗-HBs滴度> 10 mIU/ml时具有保护作用[3]。因此，该抗-HBs滴度具有一定的保护作用，但毕竟滴度属于较低水平，保护作用比较有限。在少数抗-HBs阳性康复者的血液中可以检出低水平的HBV DNA，而且即使血液中HBV DNA检测不到，仍可能在肝细胞内检测到病毒[6,7]。因此，随着抗-HBs滴度的下降，潜伏在体内的HBV有可能再度活动。
据报道，在不予抗病毒药物预防的情况下接受化疗，HBsAg阳性非霍奇金淋巴瘤患者的HBVr发生率高达51%（40%～85%）[8]。HBsAg阴性而抗-HBc阳性者的HBVr发生率有所降低，但也高达16.9%（3.2%～25.0%）[1]。研究结果证实，预防性抗病毒治疗可以明显降低HBVr的发生率，强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦优于拉米夫定[1]。我国乙型肝炎指南指出，抗病毒治疗应在开始化疗或免疫抑制剂前1周开始，至少用到化疗或免疫抑制剂治疗后6个月；若应用B淋巴细胞清除剂如利妥昔单克隆抗体者，抗病毒治疗至少持续到停止化疗后12个月[3]。部分HBsAg阴性而抗-HBc阳性的康复者存在抗-HBs（如本例患者）。文献报道，此类淋巴瘤患者化疗后发生HBVr的风险明显降低，约为4.4%（11/252）[1]。因此，这类患者在接受化疗前不一定给予预防性抗病毒治疗，也可如本例患者，密切监测HBV DNA水平，一旦查到HBV DNA阳性，应立即启动抗病毒治疗。
总之，抗-HBs/抗-HBc阳性非霍奇金淋巴瘤患者化疗后HBV再激活的风险较低，但其潜在风险不容忽视，特别是在应用B淋巴细胞清除剂的情况下。该个案提示，化疗前后密切监测HBV DNA水平，并在检测到病毒复制后给予及时的抗病毒干预或许是一种安全可行的策略。相关临床数据有必要进一步的积累。
参考文献（略）
